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appyabo下载-原创老年痴呆症有救了?首款阿尔茨海默病新药明年初申请上市

更新时间:2021-04-22 

世界网商业记者龚晓利

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美国生物技术公司Biogen和日本制药公司Eisai今天联合宣布,计划在与FDA和外部专家讨论后,于2020年初向FDA提交阿尔茨海默病研究药物aducanumab的生物制剂许可证申请(BLA)。

图片来源:生源官网

这是一个可怕的逆转。今年3月21日,百健和蔡威宣布,由于无效性分析结果不令人满意,他们将停止阿杜单抗的两项三期临床试验。在此之前,礼来、辉瑞、强生、罗氏、葛兰素史克、默克等全球顶尖制药公司在阿尔茨海默病新药研发上均遭遇挫折。人类战胜老年痴呆症的日子似乎还很遥远。

现在,aducanumab“起死回生”的消息一下子震惊了全世界。受此重大利好影响,百健股价开盘上涨近40%。

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD),俗称appyabo download,是一种神经退行性疾病,导致大脑中的神经细胞逐渐损伤和死亡,导致患者的认知能力和其他脑功能随着时间的推移而不断下降。

与70岁的正常大脑(左)相比,70岁老年痴呆症患者的脑切片来源:杰西卡

1906年,德国精神病学家和病理学家Eros Alzheimer首次发现这种疾病,并以他的名字命名。现在,100多年过去了,人类仍未能揭开这种疾病的神秘面纱。

这种疾病经常发生在65岁以上的老年人身上。随着年龄的增长,患病风险大大增加,85岁以上人群患病风险在50%左右。而且通常情况下,患者确诊后的平均生存时间只有3到9年。

根据国际阿尔茨海默病协会(ADI)公布的《世界阿尔茨海默病2018年报告》,世界上每3秒钟就有一名痴呆症患者。目前,世界上至少有5000万痴呆症患者,其中约60-70%是AD患者。

我国约有1000万AD患者,在西方发达国家,阿尔茨海默病也是耗费社会财政补贴的主要疾病之一。以美国为例,大约有550万AD患者,整个社会每年花费高达2590亿美元。

目前对阿尔茨海默病的治疗主要是辅助治疗,还没有完全治愈疾病的药物。

所有制药巨头都没有治愈的办法,因为人类还没有搞清楚阿尔茨海默病的发病机制。

通过多年的研究,已知AD患者的典型特征是脑萎缩。

显微镜下,患者脑内可见淀粉样斑块和神经纤维缠结,其中神经纤维结是由Tau蛋白过度磷酸化和细胞积聚形成的。

阿尔茨海默病患者大脑中的神经纤维缠结图片来源:健康新闻

这一典型特征使得阿尔茨海默病的发病机制有三个主要假说:

第一,遗传因素导致疾病。通过对家族性AD患者的研究,发现基因突变导致A42的积累和蛋白质沉积。

第二种是淀粉样蛋白假说。这一假说提示A蛋白的积累形成A沉淀的核心,引起神经毒性。

第三个是Tau蛋白的假说。这一假说提示Tau蛋白的结构异化导致脑细胞内大量Tau蛋白的积累,破坏细胞结构,终止神经传递。

图片来源:国际检验医学

这些假设导致许多新药临床试验将重点放在靶向淀粉样蛋白和Tau蛋白上。然而,在过去的20年里,阿尔茨海默病新药的研发已经全军覆没。以下长长的“死亡”名单包含了几乎每一个制药巨头:

2012年,强生/辉瑞单克隆抗体bapineuzumab在三期临床实践中失败;

2014年,瑞士制药巨头罗氏公司的单克隆抗体gantenerumab也失败了,其目的是去除AD患者大脑中的淀粉样蛋白斑块;

2016年,制药巨头礼来公司的新型阿尔茨海默病药物索拉那珠单抗在三期临床试验中功亏一篑,一度动摇了业界对淀粉样蛋白假说真实性的信心;

2017年,默克宣布停止研发BACE抑制剂(降低血浆中淀粉样蛋白水平)药物verubecestat;

2018年,强生公司宣布终止BACE抑制剂阿塔贝

cestat的II/III期研究,原因是观察到了严重的肝酶升高,药物本身的获益/风险不理想;

2018年,礼来/阿斯利康宣布终止lanabecestat(口服BACE抑制剂)治疗阿尔茨海默病的全球III期项目。

至此,几乎所有阿尔茨海默病新药研发均以惨败告终,数十亿美元、数十年人力的投入,纷纷打了水漂。

来自健康老年人的Aducanumab

在讲述百健和卫材的历史性突破之前,我们有必要先了解下什么是Aducanumab。

Aducanumab是一种靶向β淀粉样蛋白的单克隆抗体,可以结合β淀粉样蛋白,防止其聚集成斑块,由Neurimmune公司从健康老年人的B细胞库中发现。

β 淀粉样蛋白异常折叠形成的斑块,被认为与阿尔茨海默病相关 图片来源:Science Sourc

这些老年人虽然年事已高,但是并没有表现出认知能力的下降,或者认知能力下降的速度要比普通人缓慢得多。科学家们猜测他们身体里可能有什么因素能够对抗Aβ的沉积,Aducanumab正是Neurimmune公司通过研究发现的答案。

2007年,百健从Neurimmune获得了该药物的开发和营销权。

2017年8月,在已经完成的临床1b期试验中,百健发现aducanumab能够显著降低轻度AD患者大脑中β淀粉样蛋白的程度,这坚定了他们持续投入开发新药的决心。

2017年10月,百健宣布与Neurimmune修订了在研药物aducanumab的研发和营销协议。根据新的协议,百健将一次性付给Neurimmune1.5亿美元,如果未来该药物获得FDA批准成功上市,百健付给Neurimmune公司的专利费率将降低15%。

与此同时,日本卫材药业也选择加入到aducanumab的后期研发过程中,以换取该药物上市后的利益分成。

抗击阿尔茨海默病发历史里程碑

2015年8月和9月,为评估aducanumab的疗效和安全性,百健先后启动了两项3期临床试验,分别名为ENG**E(1647名患者)和EMERGE(1638名患者)。

这些临床试验招募的是因为AD出现轻微认知障碍的早期患者,脑补扫描显示,这些患者的大脑中β淀粉样蛋白水平升高,他们分别接受了三种不同剂量aducanumab的治疗(3 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg)。

然而,2019年3月,独立数据监督委员会完成了对试验中期数据的无效性分析。这种提前分析可以判断在研新药有没有可能达到预期效果,从而防止医药公司投入大量资源和时间去进行最终无效的临床试验。

无效性分析的结果表明,aducanumab达到预期效果的可能性很小。因此,百健和卫材在3月21日宣布终止3期临床试验。受此消息影响,百健股价当天收跌29.23%,创十四年来最大单日跌幅,市值蒸发近180亿美元。

Aducanumab治疗(右)可减少淀粉样蛋白斑块 图片来源:Fortune

然而,在宣布终止临床试验后,百健对包含全部3285名患者的数据集进行了分析,发现在EMERGE的临床试验中,接受高剂量(10 mg/kg)aducanumab治疗的AD患者,认知能力评分与对照组相比降低了23%,获得了显著统计学意义上的改善。而在ENG**E的临床试验中,持续接受高剂量aducanumab治疗的部分患者的认知能力也得到了提高。这些患者在认知和功能测试(如记忆、定向和语言)方面有显著改善,也可以更好地处理个人财务、做家务,甚至独自出门旅行。

在向FDA咨询后,百健认为大数据集的新分析结果与无效性分析结果之间的差异,主要是因为在最新分析的更大数据集中,多重因素导致了更高的aducanumab接触。

根据与FDA的讨论结果,百健和卫材计划在2020年初提交生物制品许可证申请(BLA),提交的BLA报告将包括 1/1b 期研究的数据以及3期临床试验的完整数据集。

如果获得上市批准,aducanumab将成为第一个减少阿尔茨海默病临床衰退的疗法,并成为抗击阿尔茨海默病历史上的里程碑事件,也会给医生、患者及家属带去新希望,极大激励后续阿尔茨海默病的新药研发。

参考资料

《阿尔茨海默病新药起死回生!它为啥能迎来“惊天逆转”?》 来源:药明康德

《百健与Neurimmune签订药物研发和营销协议》 来源:药明康德

《大反转!曾宣告失败的阿尔茨海默病新药起死回生,明年初申请上市》 来源:DeepTech深科技

《走进几乎全军覆没的阿尔茨海默症新药领域 》 来源:乐美好医LINKMedicine

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